簡(jiǎn)介 通用名稱：氨茶堿 英文名稱：Aminophylline 中文別名：胺非林、茶堿乙二胺鹽、茶堿乙烯雙胺、乙二氨茶堿、乙二胺茶堿 英文別名：Aminodur、Aminofilina、Aminophyl、Androphyllin、Cardophyllin、Carine、Corophyllin、Corphyllamin、Escophyllin、Euphylline Metaphyllin Cardo、Euphyllinum、Lixaminol、Metaphyllin、Minomal、Phyllocontin Aminodrox、Somophyllin、Tefamin、Teofyllamin、Theophyline Ethylenediamine、Theophylline and Ethylenediamine 方法名稱： 氨茶堿―乙二胺和無水茶堿的測(cè)定―中和滴定法 應(yīng)用范圍： 本方法采用滴定法測(cè)定氨茶堿中乙二胺和無水茶堿的含量。 本方法適用于氨茶堿。 方法原理： 乙二胺：取本品適量，加水使溶解后，加入茜素磺酸鈉指示液，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液的使用量，計(jì)算，即得。 無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）后，振搖，迅速用氫氧化鈉滴譽(yù)猛定液（0.1mol/L）滴定，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計(jì)算，即得。 試劑： 1. 水（新沸放置至室溫） 2. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L） 3. 硫酸滴定液（0.05mol/L） 4. 硝酸銀滴慶租橋定液（0.1mol/L） 5.茜素磺酸鈉指示液 儀器設(shè)備： 試樣制備： 1. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L） 配制：取澄清的氫氧化鈉飽和溶液56mL，加新沸過的冷水使成1000mL。 標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約6.0g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其盡量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（1mol/L）相當(dāng)于204.2mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。 貯藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內(nèi)各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。 3.3 硫酸滴定液（0.05mol/L） 配制：取硫酸3mL，緩緩注入適量的水中，冷卻至室溫，加水稀釋至1000mL，搖勻。 標(biāo)定：取在270-300℃干燥恒重的基準(zhǔn)無水碳酸鈉約0.15g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色變?yōu)樽霞t色時(shí)，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液顏色有綠色變?yōu)榘底仙?。?mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于5.30mg的無水碳酸鈉。根據(jù)本液消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。 2. 硝酸銀滴定液（0.1mol/L） 配制：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。 標(biāo)定：取在110℃干燥至恒重的基準(zhǔn)氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環(huán)糊精溶液（1→50）5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變?yōu)槲⒓t色。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于5.844mg的氯化鈉。根據(jù)本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。 3.茜素磺酸鈉指示液 取茜素磺酸鈉0.1g，加水100mL使溶解，即得。 操作步驟： 二乙胺：精密稱取供試品0.25g，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液使用量，計(jì)算，每1mL硫酸滴定液（0.05 mol/L）相當(dāng)于3.005mg的二乙胺（C2H8N2）。 無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）20mL，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯紅色，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計(jì)算，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）相當(dāng)于18.02mg的無水茶堿。 注1：型畝“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。 注2：“水分測(cè)定”用烘干法，取供試品2~5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏松供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100~105℃干燥5小時(shí)，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時(shí)，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據(jù)減失的重量，計(jì)算供試品中含水量（%）。[1] 藥效學(xué) 為茶堿與二乙胺復(fù)鹽，基藥理作用主要來自茶堿，乙二胺使其水溶性增強(qiáng)。①松弛支氣管平滑肌，也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌，對(duì)支氣管粘膜的充血、水腫也有緩解作用。②增加心排出量，擴(kuò)張輸出和輸入腎小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過率和腎血流量，抑制遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈉和氯離子。③增加離體骨骼肌的收縮力；在慢性阻塞性肺疾患情況下，改善肌收縮力。茶堿增加缺氧時(shí)通氣功能不全被認(rèn)為是因?yàn)樗黾与跫〉氖湛s，而它在這一方面的作用超過呼吸中樞的作用結(jié)果。 藥動(dòng)學(xué) 口服本品、由直腸或胃腸道外給藥均能迅速被吸收。在體內(nèi)氨茶堿釋放出茶堿,后者的蛋白結(jié)合率為60％。分布容積(Ⅴd)約為0.5L/kg。半衰期為3～9小時(shí)。在半小時(shí)內(nèi)靜注6mg/kg氨茶堿,其血藥濃度可達(dá)10mg/L, 它在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化率有個(gè)體間的差異?？崭?fàn)顟B(tài)下口服本品,在2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。本品的大部分以代謝產(chǎn)物形式通過腎排出, 10％以原形排出。 適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等緩解喘息癥狀；也可用于心力衰竭的哮喘(心臟性哮喘)。 用法用量 1．成人常用量口服，一次 0.1― 0.2g，一日 0.3― 0.6g；極量：一次0.5g，一日 1g。肌內(nèi)注射，一次 0.25―0.5g，應(yīng)加用 2％鹽酸普魯卡因。靜脈注射，一次 0.25―0.5g，一日 0.5―1g，每 25―100mg用 5％葡萄糖注射液稀釋至 20―40ml，注射時(shí)間不得短于10分鐘。靜脈滴注，一次 0.25―0.5g，一日 0.5―1g，以 5―10％葡萄糖液稀釋后緩慢滴注。注射給藥，極量一次 0.5g，一日 1g。直腸給藥，一般在睡前或便后，一次 0.25―0.5g，一日 1―2次。 2．小兒常用量口服，一日按體重 4―6mg／kg，分 2―3次服。靜脈注射，一次按體重 2―4mg／kg，以 5―25％葡萄糖注射液稀釋，緩慢注射。 [制劑與規(guī)格]氨茶堿片(1)0.1g(2)0.2g 氨茶堿注射液(1)2ml：0.25g(2)2ml：0.5g 氨茶堿栓0.25g 口服,成人一次0.1-0.2g,一日3次;小兒一次3-5mg/kg,一日3次; 靜脈滴注或肌注,一次0.25-0.5g;小兒一次2-3mg/kg,以25-50%葡萄糖液20-40ml稀釋后緩慢靜注,或以5%葡萄糖液500ml稀釋后靜滴;直腸給藥,栓劑或保留灌腸,每次0.3-0.5g,一日1-2次.極量:每次0.5g,每日1g.時(shí)間藥理學(xué)參考: 早七時(shí)服藥血藥濃度最高。 禁用慎用 (1)交叉過敏，對(duì)本品過敏者，可能對(duì)其他茶堿類藥也過敏。 (2)可通過胎盤屏障，使新生兒血清茶堿濃度升高到危險(xiǎn)程度，須加以監(jiān)測(cè)。 (3)可隨乳汁排出，哺乳期婦女服用可引起嬰兒易激動(dòng)或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。 (4)下列情況應(yīng)慎用；①酒精中毒；②心律失常；③嚴(yán)重心臟??；④充血性心力衰竭；⑤肺源性心臟?。虎薷闻K疾患；⑦高血壓；⑧甲狀腺功能亢進(jìn)；⑨嚴(yán)重低氧血癥；⑩急性心肌損害；⑩活動(dòng)性消化道潰瘍或有潰瘍病史者；⑩腎臟疾患。 急性心梗伴有血壓顯著下降者忌用。心血管疾病者應(yīng)用此藥，則發(fā)生心臟毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性增大。 呼吸困難者易發(fā)生室顫。慢性梗阻性肺疾病患者伴有房性或室性心律失常者，用此藥時(shí)應(yīng)小心。 早產(chǎn)兒由于酶的缺乏致茶堿轉(zhuǎn)化為咖啡因，則血中的咖啡因濃度升高，而咖啡因與茶堿有相互加強(qiáng)作用，從而產(chǎn)生中毒反應(yīng)。 足月新生兒用茶堿后，腦血流速度減慢； 幼兒用藥后由于利尿及嘔吐，易發(fā)生興奮及脫水。 老年人清除茶堿的功能減退，易發(fā)生中毒。 肝病、心臟病、支氣管哮喘或阻塞性肺疾患者，易發(fā)生中毒。 應(yīng)用茶堿患者，用電休克治療時(shí)易發(fā)生癲癇狀態(tài)。 給藥說明 (1)如在直腸給藥后 12小時(shí)內(nèi)再給予口服或注射，須注意觀察反應(yīng)，因本品經(jīng)直腸給藥，特別是栓劑，吸收的快慢不一，可能延緩。 (2)在空腹時(shí)(餐前半小時(shí)至 1小時(shí)，或餐后 2小時(shí))口服，吸收較快，如在用餐時(shí)或餐后服用，可減少對(duì)胃腸道刺激，但吸收較慢。 (3)腸溶片的吸收延緩，生物利用度極不規(guī)則，不足取。 (4)栓劑直腸給藥：①在 6―8小時(shí)內(nèi)，避免再次使用；②吸收緩慢，且生物利用度不夠確切，又可引起局部刺激，因此僅偶用于短期非急癥治療。 (5)保留灌腸，吸收迅速，生物利用度確定，但可引起局部刺激，多次給藥且可在體內(nèi)積蓄，以致引起毒性反應(yīng)，尤其是嬰兒、小兒和老年人。 (6)給藥期間應(yīng)注意血藥濃度和療效相關(guān)。有效血藥濃度的范圍既窄，個(gè)體間的差異又大，宜按血藥濃度調(diào)整用量，尤其是長期用藥的病人，常須給予超量，也即用量大于一般常用量。氨茶堿在體內(nèi)迅速降解成茶堿，臨床上茶堿的有效血藥濃度大致是 10―20μg/ml，＞20μg/ml即可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 (7)用量均應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算，因茶堿并不分布到體內(nèi)的脂肪組織。理論上給予茶堿0.5mg／kg，即可使血清茶堿濃度升高 1μg／ml。 (8)老年病人以及酒精中毒、充血性心力衰竭、肝腎功能不全等患者的茶堿清除率低，用量應(yīng)減少；長期高熱病人可使茶堿排出減少減慢；吸煙者能加快本品的代謝，用量需較大。 (9)肌注可刺激局部引起疼痛，肌注時(shí)需與 2％鹽酸普魯卡因合用。靜注時(shí)需稀釋成＜25mg／ml釋釋液。靜注太快可引起一過性低血壓或周圍循環(huán)衰竭，注入速度一般以每分鐘25mg為度，或再度稀釋后改作靜滴。 不良反應(yīng) (1)常見的不良反應(yīng)為：惡心、胃部不適、嘔吐、食欲減退，也可見頭痛、煩躁、易激動(dòng)。 (2)本品中毒時(shí)其表現(xiàn)為心律失常、心率增快、肌肉顫動(dòng)或癲癇。由于胃腸道受刺激，可見血性嘔吐物或柏油樣便。 口服可有惡心,嘔吐;肌肉注射局部紅腫,疼痛;靜脈滴注有頭暈,心悸,心律失常,血壓下降,抽搐,驚厥.少數(shù)人可有失眠,目眩.劑量過大可引起驚厥,譫妄或譫語。 心血管系統(tǒng)：血中茶堿濃度升高可致有心血管不良反應(yīng)，而患有心血管疾病者應(yīng)用此藥，則發(fā)生心臟毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性增大。心動(dòng)過速是中毒的常見癥狀，呼吸困難者易發(fā)生室顫。有報(bào)告血清濃度超過35μg/ml，半數(shù)患者發(fā)生危及生命的室性心率失常。 呼吸系統(tǒng)：氨茶堿有時(shí)可使支氣管痙攣加重。 神經(jīng)系統(tǒng)：應(yīng)用雙盲交叉法一次服氨茶堿500mg治療部分可逆性氣道梗阻12例，其中8例發(fā)生神經(jīng)過敏、惡心、嘔吐、頭暈及心悸。一般的劑量也可發(fā)生嚴(yán)重中毒，那是因?yàn)椴鑹A降解不全，除了常見有顫抖、頭昏、焦慮、激動(dòng)、失眠、視力紊亂、癲癇發(fā)作外，還可出現(xiàn)抑郁、精神錯(cuò)亂及中毒性精神病。 消化系統(tǒng)：成人靜注或肛門內(nèi)給予氨茶堿，最常見的不良反應(yīng)為惡心及胃腸道激惹現(xiàn)象。 過敏反應(yīng)：有人強(qiáng)調(diào)氨茶堿所致的過敏反應(yīng)是乙二胺所致，因?yàn)樗侵旅粑镔|(zhì)，可引起危及生命的血管神經(jīng)性水腫。有報(bào)告可發(fā)生延緩型過敏反應(yīng)。 相互作用 ①與克林霉素、紅霉素、林可霉素合用時(shí)，可降低本品在肝臟的清除率，使血藥濃度升高，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)在給藥前后調(diào)整本品的用量；②與鋰合用時(shí)，可加速腎臟對(duì)鋰的排出，后者療效因而減低；③與普萘洛爾合用時(shí)，本品的支氣管擴(kuò)張作用可能受到抑制；④與其他茶堿類藥合用時(shí)，不良反應(yīng)可增多。 降低茶堿清除的藥物有別嘌呤醇、西咪替丁、紅霉素、口服避孕物、普萘洛爾、噻苯咪唑、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、培氟沙星。 增強(qiáng)茶堿清除的藥物有利福平、去甲腎上腺素、巴比妥類及苯妥英。 它使鋰由腎清除增多，致血濃度減低；它與強(qiáng)地松龍合用，二者血漿濃度均減低；在地高辛血濃度正常范圍內(nèi)，它可誘發(fā)心律失常。應(yīng)用茶堿時(shí)可使咖啡因濃度積累增高達(dá)到中毒水平。先鋒霉素或乙醇與它合用可產(chǎn)生戒酒硫反應(yīng)。低蛋白食使它清除減少，而高蛋白食可增加它的清除。吸煙者的茶堿的不良反應(yīng)比其他人為少見。 目前仍然有用含茶堿、麻黃素及鎮(zhèn)靜藥的合劑作為擴(kuò)張支氣管藥。有些研究證實(shí)，茶堿與麻黃素合用可產(chǎn)生協(xié)同的毒性作用，而其療效并無明顯增加。有報(bào)告評(píng)價(jià)合用茶堿(130mg)、麻黃素(25mg)及羥嗪(Hydroxyzine)治療季節(jié)性哮喘的效應(yīng)，三者合用比單用茶堿或茶堿與麻黃素合用的不良反應(yīng)為少，特別是惡心與神經(jīng)過敏。有人比較Tedral(含茶堿130mg、麻黃素24mg及苯巴比妥8mg)與茶堿治療22例支氣管痙攣患者的臨床療效。肺功能改善二者相似，而Tedral的不良反應(yīng)比茶堿為少。因之認(rèn)為小劑量Tedral治療哮喘，有較好的效果。 用藥須知 ①強(qiáng)堿性，口服對(duì)胃刺激性大，應(yīng)餐后服或服用腸溶片。肌注可致局部紅腫、疼痛，現(xiàn)已很少用。 ②靜注或靜滴如濃度過高，速度過快可強(qiáng)烈興奮心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起心悸、心律失常、血壓劇降、激動(dòng)不安、失眠、頭痛等，嚴(yán)重時(shí)可致驚厥，故應(yīng)稀釋后緩慢注射。如劑量過大引起妄、驚厥時(shí)，可用鎮(zhèn)靜藥對(duì)抗。 ③治療濃度范圍較窄，體內(nèi)清除率個(gè)體差異很大，臨床確定治療量時(shí)，最后參照兩藥濃度檢測(cè)結(jié)果和臨床效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。 ④酸性藥物可增加其排泄，堿性藥物可減少其排泄。與西咪替丁、四環(huán)素、紅霉素等配合，可延長本品的半衰期，故兩藥濃度可高于正常，易致中毒；靜注時(shí)不宜與維生素C、去甲腎上腺素、促皮質(zhì)素、四環(huán)素類抗生素配伍；與鋰制劑合用時(shí)，可加速腎對(duì)鋰的排出；與普萘洛爾合用時(shí)，本品的支氣管擴(kuò)張作用可能降低。 ⑤肝、腎功能低下者、老年人、新生兒、酒精中毒、有潰瘍病史者、嚴(yán)重心臟病、充血性心力衰竭、甲亢、急性心臟損害者慎用。 ⑥可通過胎盤屏障，亦可隨乳汁排出。⑦科室血清尿酸及尿兒茶酚胺的測(cè)定值增高，干擾診斷。 氨茶堿 Anchajian Aminophylline [修訂] 【鑒別】 （1）取本品約0.2g，加水10ml溶解后，不斷攪拌，滴加稀鹽酸1ml使茶堿析出，濾過；濾渣用少量水洗滌后，在105℃干燥1小時(shí)，其紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集272圖）一致。 【檢查】 水分 取本品，照水分測(cè)定法（附錄Ⅷ M第一法A）測(cè)定，含水分不得過8.0%；如為無水氨茶堿，含水分不得過1.5%。 【含量測(cè)定】 乙二胺 取本品約0.25g，精密稱定，加水25ml使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于3.005mg的C2H8N2。 無水茶堿 照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.12％戊烷磺酸鈉溶液（20：80），并用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.9±0.1作為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為254nm。取茶堿與可可堿各適量，用水-甲醇（4：1）溶解并稀釋制成每1ml中含茶堿與可可堿均為0.064mg/ml的溶液，取10μl注入液相色譜儀，理論板數(shù)按茶堿峰計(jì)算不低于2000，茶堿峰與可可堿峰之間的分離度應(yīng)大于3.0。 測(cè)定法 取本品適量，精密稱定，用水-甲醇（4：1）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含氨茶堿0.0916mg的溶液，作為供試品溶液；另取茶堿對(duì)照品適量，精密稱定，用水-甲醇（4：1）溶解并定量稀釋制成每1ml中約含茶堿0.08mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取上述兩種溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。 [增訂] 【鑒別】 （3）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。